Neuropatía autonómica autoinmune y Anticuerpos contra la subunidad alfa-3 del Receptor de la Acetilcolina

Imagen tomada de: Kevin Petti, Ph.Biology 160: Human Anatomy & Physiology San Diego Miramar College.

Hay pacientes que pueden presentar un cuadro clínico, de instauración por lo general subaguda, consistente en un conjunto síntomas y signos que traducen una disfunción del sistema nervioso autónomo. En el año 2000 se publicó la asociación de algunos de estos cuadros con la presencia de anticuerpos dirigidos contra la subunidad alfa 3 del receptor nicotínico de la acetilcolina. Este tipo de receptores abundan en los ganglios autonómicos, y su bloqueo por los anticuerpos mencionados confiere a los propios anticuerpos un valor patogénico en la enfermedad, como ocurre con los presentes en la miastenia gravis. A diferencia de las motoneuronas espinales, que tras partir del asta anterior llegan directamente al músculo, las neuronas eferentes del sistema nervioso autónomo, después de abandonar el asta intermediolateral medular, o los pares craneales como el vago, realizan una sinapsis antes de llegar al órgano diana. En el caso del sistema nervioso simpático, esta se efectúa por lo general en los ganglios de la cadena simpática paravertebral, mientras que las neuronas parasimpáticas lo hacen en la vecindad, o en el seno de las vísceras. Esta sinapsis entre la neurona preganglionar y la postganglionar es una sinapsis colinérgica en ambos sistemas, simpático y parasimpático (Figura).

La presencia de anticuerpos que bloquean la subunidad alfa 3 del receptor colinérgico en la membrana postsináptica, origina una pandisautonomía, cuya intensidad es proporcional a los niveles séricos de anticuerpos.

La semiología que presentan los pacientes suele ser mixta, debida a la disfunción tanto del sistema nervioso simpático: hipotensión ortostática, anhidrosis y diarrea; como del parasimpático: síndrome seco por disminución de la salivación y del lagrimeo (con los consecuentes ojo seco y boca seca), disminución de la contractilidad pupilar, estreñimiento, retención urinaria y disfunción eréctil.

La identificación de la naturaleza autoinmune del proceso, permite iniciar la búsqueda de una potencial neoplasia oculta, presente en un 30% de los pacientes, e instaurar un tratamiento inmunológico, el cual consigue una tasa de respuestas aceptable. Por otro lado, puede haber remisiones parciales espontáneas

Amnesia global transitoria y disfunción del hipocampo lateral

La amnesia global transitoria es una entidad clínica de corte benigno de especial atractivo para los facultativos, dada su peculiar semiología. Se desconoce a día de hoy la fisiopatología subyacente a este trastorno. En los últimos años se la ha relacionado con problemas de congestión venosa cerebral debida a una insuficiencia venosa yugular de base, y por su frecuente relación con maniobras de Valsalva. Recientemente se han publicado varios trabajos que objetivan alteraciones de señal en la región del hipocampo lateral, correspondiente al sector CA1, en el asta de Ammon. Parece ser que esta región sería especialmente susceptible a sufrir un estrés metabólico, cuyo desencadenante pudiera ser un factor estresante psicológico puntual. Con técnicas de resonancia espectroscópica se ha documentado la presencia de un pico de lactato, en aquellas áreas en las que aparece restringida la difusión en la resonancia. Esto traduce la presencia metabolismo anaeróbico producto de la disfunción neuronal. Por lo general, la alteración de señal en la resonancia se evidencia mejor en fase subaguda, entre las 48 y las 72 horas tras el evento, y se mantiene durante unos 10 días. Este edema citotóxico reversible que se muestra en las técnicas de resonancia de difusión, se desconoce si obedece a una isquemia regional, o es producto del estrés metabólico descrito. El hecho de que pueda ser la consecuencia de un problema emocional puntual, como se recoge frecuentemente en la anamnesis de estos pacientes (pago de una factura, discusión, notificación de una mala noticia), sería un ejemplo más de cómo factores psicológicos pueden promover disfunciones orgánicas.

La imagen que se muestra abajo corresponde a la resonancia magnética de una mujer de 70 años, que sufrió 72 horas antes una amnesia global transitoria tras un problema doméstico estresante. Se aprecia imagen puntiforme de restricción de la difusión en el hipocampo lateral izquierdo (flecha).

Hemorragia cerebral asociada al síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible.

El síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, en el que se produce edema vasogénico cerebral en relación con múltiples posibles etiologías, no conduce por lo general a complicaciones hemorrágicas, siendo habitualmente considerado un trastorno de corte benigno. En algunos pacientes, principalmente si presentan una diátesis hemorrágica, se pueden observar sangrados cerebrales. El caso que se muestra es el de un varón de 20 años, sometido a un transplante alogénico de médula ósea, en tratamiento con ciclosporina y prednisona por una enfermedad de injerto contra huesped, que en el contexto de una plaquetopenia, desarrolló un cuadro de cefalea, hipertensión, alexia, dificultad para el seguimiento ocular, ataxia óptica y hemianopsia izquierda.

TC craneal del paciente con síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible que presenta edema en sustancia blanca cerebral, más profuso en regiones parietoccipitales, con hemorragia occipital derecha asociada. Tras control tensional estrecho y cambio a micofenolato, el paciente quedó asintomático.

http://www.ajnr.org/cgi/content/full/30/7/1371

Leucoencefalopatía multifocal progresiva en otros contextos, fuera del ámbito de la infección por el VIH.

Aunque sea la infección por el VIH en sus estadios de inmunodepresión severa, el contexto en el que suele aparecer la Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), en los últimos años se está diagnosticando esta enfermedad en el seno de otros procesos con inmunodeficiencia adquirida. El empleo cada vez mayor de fármacos inmunosupresores en múltiples patologías, como la esclerosis múltiple o las neoplasias hematológicas, ocasionan en escasos pacientes el desarrollo de esta enfermedad por virus como el JC o el BK, que por otro lado muestran una seroprevalencia elevada en inmunocompententes (90% de la población general), sin tener en personas sanas un carácter patógeno.

La evolución clínicorradiológica es por otro lado común, con aparición insidiosa en los pacientes de déficits neurológicos, asociados a lesiones de sustancia blanca, que no suelen realzar tras la administración de contraste.

En las imágenes se muestran dos ejemplos de esta enfermedad, a cuyo diagnóstico se llegó en ambos casos por biopsia cerebral con positividad en los núcleos celulares para el papovirus SV40.

RM craneal de mujer de 50 años con enfermedad mixta del tejido conectivo sometida a tratamiento con Rituximab y Ciclofosfamida, que desarrolló LMP causando deterioro neurológico progresivo en el plazo de varios meses.

RM craneal de varón de 70 años con antecedentes de cirrosis como único factor inmunosupresor, que desarrolló un cuadro de trastorno progresivo del lenguaje y hemiparesia izquierda secundario a una LMP.

Microangiopatía cerebral de pequeño vaso y niveles elevados de Lipoproteína A

La imagen que se muestra es la de la resonancia magnética abierta de una paciente de 61 años, en la que se descubre el hallazgo de un daño isquémico microvascular sin que presentara los factores de riesgo vascular clásicos (hipertensión arterial, diabetes, tabaquismo, hipercolesterolemia, obesidad). En una analítica para investigar la causa de estas alteraciones radiológicas se obtuvieron niveles elevados de Lipoproteína A: 83 mg/dL (0-30), a pesar de cifras normales del resto del perfil lipídico, y de homocisteína, otra sustancia cuya determinación se debe solicitar en estos contextos.

La lipoprotenía A es una molécula de estructura similar al plasminógeno, por lo que sus niveles elevados pueden interrumpir la función de esta sustancia, impidiendo la fibrinolisis endógena, y motivando de esta manera un estado protrombótico.

Recientemente asistimos a un varón joven fumador con un Síndrome de Leriche, en el que también se encontraron niveles elevados de esta lipoproteína. En su arteriografía se aprecia oclusión del cabo distal de la aorta y de ambas arterias iliacas con abundante circulación colateral.

Es de interés la determinación de lipoprotenía A en pacientes con enfermedad vascular de causa no filiada, e incluso en aquellos que puedan compartir otros factores de riesgo vascular, dado que existen medidas terapéuticas que son capaces de disminuir sus cifras plasmáticas. Las estatinas no sirven para ello. Tradicionalmente se empleaba con este fin el ácido nicotínico aisladamente, por lo general mal tolerado por sus efectos secundarios, pero actualmente contamos con un fármaco, el laropiprant, que es un antagonista potente y selectivo de los receptores de prostaglandina D2 (PGD2) del subtipo 1 (DP1), para reducir los sofocos inducidos por el ácido nicotínico.

Leucoencefalopatía vascular isquémico-hemorrágica

A las enfermedades vasculares con alteración de la sustancia blanca subcortical en las pruebas de neuroimagen, se les suelen atribuir el daño que generan en base a mecanismos isquémicos. Es sobre todo la alteración de la pared vascular en las arterias de pequeño calibre a nivel de la microcirculación, la que se implica como principal responsable. Pero estas vasculopatías en las que la pared del vaso está alterada, pueden desencadenar otro tipo de fenómenos, bien de tipo hemorrágico por la propia fragilidad parietal, o también en forma de edema cerebral, por la incapacidad de realizar una adecuada autorregulación a nivel arteriolar. Si se realizan secuencias de resonancia de eco gradiente, veremos que los fenómenos microhemorrágicos son más frecuentes de lo esperado, confiriéndoles a estas enfermedades un daño potencial tanto isquémico como hemorrágico.
Es el caso de diversas leucoencefalopatías vasculares, entre las que se encuentran enfermedades tanto adquiridas, como hereditarias:
Leucoencefalopatía por hipertensión arterial crónica debida a la lipohialinosis y a la formación de aneurismas de Charcot-Bouchard.
Angiopatía amiloide.
CADASIL (hasta un tercio de los pacientes presenta fenómenos hemorrágicos).
Mutaciones en el gen del colágeno tipo IV (COL4A1).
Enfermedad de Fabry.

La presencia de una alta carga lesional hemorrágica, puede decantar la balanza hacia la abstención de pautar medicaciones antitrombóticas en estos pacientes.

Mioclonias y encefalopatía inducidas por cefalosporinas

Las cefalosporinas de tercera y cuarta generación como la ceftazidima y el cefepime, tienen un efecto neurotóxico capaz de desencadenar un síndrome confusional con mioclonias. La presentación habitual es la de un paciente hospitalizado, que ingresa con buen nivel de conciencia y de alerta, y que cuando inicia esta terapia comienza con aturdimiento, alucinaciones, y sacudidas en las cuatro extremidades, en base a mioclonias, más acusadamente posturales. Los pacientes más susceptibles de padecer esta encefalopatía son aquellos con insuficiencia renal o hepática de base. En el registro electroencefalográfico se pueden observar ondas trifásicas, descargas epileptiformes, y hasta un status no convulsivo. El mecanismo fisiopatológico se ha relacionado con la interacción en la función del GABA, debido a la analogía de parte de la molécula del antibiótico, con este neurotransmisor inhibitorio. Tanto la clínica como las alteraciones en el electroencefalograma revierten a los pocos días de retirar la medicación.